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Il Sole: Fonte di Vita o Portatore di Danni? 

Una Revisione Profonda dei Benefici Nascosti dei Raggi Ultravioletti

 

VERSIONE BREVE:

 

Questo studio approfondisce gli effetti benefici della radiazione ultravioletta (UVR) sulla salute umana, andando oltre la ben nota sintesi della vitamina D.

L'articolo esamina ampiamente studi epidemiologici e meccanici che suggeriscono che l'esposizione al sole, in dosi moderate, può migliorare la longevità generale e prevenire o migliorare diverse patologie, in particolare quelle infiammatorie.

Fondamentali sono i meccanismi che non dipendono dalla vitamina D, come il rilascio di ossido nitrico (NO) che abbassa la pressione sanguigna e l'attivazione di vie neuro-immuno-endocrine.

Per tutti questo motivi è necessario riconsiderare le attuali politiche di "evitamento del sole" a favore di raccomandazioni più equilibrate che riconoscano sia i rischi che i benefici dell'esposizione alla luce solare.

 

Punti Chiave da Ricordare

• Controversia sulle Politiche Solari: le raccomandazioni attuali, basate principalmente sugli effetti cancerogeni dell'UVR (in particolare il cancro della pelle), potrebbero non considerare adeguatamente i potenziali benefici per la salute derivanti dall'esposizione al sole.
• Longevità e Mortalità: ampi studi di coorte indicano che una maggiore esposizione alla luce solare o all'UVR è associata a una migliore aspettativa di vita complessiva e a una riduzione della mortalità per tutte le cause, comprese le malattie cardiovascolari e alcuni tipi di cancro.
• Meccanismi non mediati dalla Vitamina D: sebbene la sintesi della vitamina D sia un effetto benefico riconosciuto, la ricerca ha identificato numerosi altri meccanismi.

Questi includono:

• Ossido Nitrico (NO): rilasciato dalla pelle in seguito all'esposizione all'UVA, l'NO può abbassare la pressione sanguigna e avere effetti cardiovascolari protettivi.
• Sistema Neuro-Immuno-Endocrino della Pelle: l'UVR attiva un complesso sistema che regola l'omeostasi locale e sistemica, coinvolgendo ormoni, neuropeptidi e cellule immunitarie.
• Acido Urocanico (UCA): la conversione del trans-UCA in cis-UCA in seguito all'esposizione all'UVR ha proprietà immunosoppressive e potenziali benefici terapeutici (es. anti-tumorali, anti-infiammatori per gli occhi, miglioramento della funzione cerebrale).
• Impatto sul Sistema Immunitario: l'UVR può modulare il sistema immunitario, riducendo l'infiammazione e influenzando la funzione di varie cellule immunitarie (es. cellule T regolatorie, cellule NK, linfociti B).
• Malattie Infiammatorie e Autoimmuni: l'UVR mostra un potenziale di prevenzione e miglioramento per malattie come la sclerosi multipla (MS), l'eczema infantile, e potenzialmente la malattia infiammatoria intestinale (IBD), il diabete di tipo 1 (T1D) e l'artrite reumatoide (RA).
• Salute Cerebrale, Cognizione e Comportamento: l'esposizione prenatale all'UVB è associata a un minor rischio di disabilità dell'apprendimento. L'UVB influisce anche sul metabolismo (comportamento di ricerca del cibo), sulla riproduzione e sulla sessualità (asse pelle-cervello-gonadi).
• Microbioma della Pelle e dell'Intestino: l'esposizione all'UVR, in particolare all'NB-UVB, è associata a cambiamenti nella composizione del microbioma della pelle e dell'intestino, suggerendo un ruolo nella regolazione dell'omeostasi corporea.
• Cancro della Pelle e Mortalità Generale: la relazione tra esposizione al sole e cancro della pelle, in particolare melanoma, è complessa e spesso confusa dall'eccesso di diagnosi. Nuove evidenze suggeriscono che una maggiore esposizione all'UVR può ridurre la mortalità per altri tipi di cancro e migliorare l'aspettativa di vita complessiva, anche per chi ha avuto tumori della pelle.
• Pigmentazione della Pelle: le pelli più scure hanno una sintesi di vitamina D indotta dal sole meno efficiente. Tuttavia, il loro rischio di cancro della pelle è molto basso, suggerendo che dovrebbero essere incoraggiate a una maggiore esposizione all'UVR per migliorare lo stato della vitamina D e ottenere altri benefici.
• Raccomandazioni di Sanità Pubblica: è urgente che le autorità sanitarie riconsiderino le "politiche di evitamento del sole" e forniscano informazioni più equilibrate sull'esposizione appropriata, tenendo conto della stagione, dell'ora del giorno e delle circostanze individuali.

 

Fonte: "Beneficial health effects of ultraviolet radiation: expert review and conference report" et al.

 

VERSIONE COMPLETA

 

Per secoli, l'umanità ha percepito il sole con una dualità intrinseca: da un lato, fonte di vita e benessere; dall'altro, portatore di pericoli e distruzione.

Questa dicotomia si riflette chiaramente anche nella scienza medica.

Dall'inizio del XX secolo, la consapevolezza degli effetti cancerogeni della radiazione ultravioletta (UVR) sulla pelle, in particolare per quanto riguarda il cancro della pelle, ha portato a raccomandazioni ampiamente diffuse che sconsigliano l'esposizione solare.

Tuttavia, un'ondata crescente di evidenze scientifiche sta mettendo in discussione la validità di queste "politiche di tenersi lontano del sole".

Un recente incontro di esperti tenutosi a Washington, D.C., il 27-28 maggio 2024, ha evidenziato come i benefici della radiazione UV si estendano ben oltre la sintesi della vitamina D, il solo effetto benefico a lungo riconosciuto fin dagli anni 2000.

Questo articolo riassume i risultati chiave e le discussioni emerse da questa conferenza, invitando a riconsiderare l'equilibrio tra i danni e i benefici dell'esposizione solare per la salute pubblica.

 

Il Ribaltamento della Prospettiva: Oltre la Vitamina D Classica

Per decenni, la comprensione dominante dei benefici del sole si è concentrata quasi esclusivamente sulla sua capacità di indurre la sintesi della vitamina D nella pelle.

Questa via "classica" coinvolge l'esposizione ai raggi UVB, che convertono il 7-deidrocolesterolo (7DHC) in pre-vitamina D3, che a sua volta si isomerizza in vitamina D3. La vitamina D3 viene poi idrossilata nel fegato a 25-idrossivitamina D (25(OH)D) e successivamente nel rene a 1,25-diidrossivitamina D (1,25(OH)2D), la forma biologicamente attiva.

Tuttavia, l'articolo "Beneficial health effects of ultraviolet radiation: expert review and conference report" mette in luce vie metaboliche alternative della vitamina D che stanno riscrivendo le regole del gioco.

Questo è il cuore della nuova comprensione degli effetti sistemici dell'UVR.

 

CYP11A1 (P450scc): L'Enzima Iniziatore di Nuove Vie Vitali

Il CYP11A1, noto anche come P450scc (Side Chain Cleavage), è un enzima cruciale in queste vie alternative.

Storicamente, è stato associato alla sintesi degli ormoni steroidei a partire dal colesterolo, ma la ricerca recente ne svela un ruolo molto più ampio e sorprendente.

1. Iniziazione di Nuove Vie di Attivazione: il CYP11A1 è il motore iniziale di percorsi metabolici alternativi per l'attivazione della vitamina D3 e D2. Questo significa che, oltre al ben noto processo mediato dai raggi UVB, esiste un'altra strada, avviata da questo enzima, che porta alla formazione di composti biologicamente attivi.

2. Generazione di Idrossiderivati Attivi: questo enzima è straordinariamente versatile, capace di generare almeno 18 idrossiderivati biologicamente attivi della vitamina D3, tutti mantenendo intatta la loro catena laterale. Questa vasta gamma di metaboliti amplia enormemente il potenziale di segnalazione della vitamina D.

3. Attivazione di Pro-ormoni Simili alla Vitamina D: il CYP11A1 non si limita alla vitamina D. È anche in grado di attivare molecole come il lumisterolo e il tachisterolo in idrossiderivati biologicamente attivi. Questi composti, insieme ai loro precursori, sono rilevabili nel siero umano e nell'epidermide, agendo come "pro-ormoni" con funzioni simili alla vitamina D3. La loro presenza è stata scoperta anche in insetti e miele, sollevando interrogativi sulla loro origine evolutiva e sul loro ruolo in natura.

4. Clivaggio del 7-Deidrocolesterolo (7DHC): il CYP11A1 può anche tagliare la catena laterale del 7DHC, il precursore della vitamina D, per produrre 7-deidropregnenolone (7DHP). Questi 7Δ-steroidi possono poi essere ulteriormente metabolizzati da altri enzimi steroidei. Un aspetto affascinante è che questi composti possono subire ulteriori trasformazioni in presenza di raggi UVB, portando alla formazione di molecole simili alla vitamina D, al lumisterolo e al tachisterolo, anche con catene laterali più corte o assenti.

5. Interazione con Diversi Recettori e Proprietà Biologiche: gli idrossiderivati prodotti dal CYP11A1 e da altri enzimi di questa via alternativa esercitano i loro effetti biologici interagendo con una pluralità di recettori nucleari. Questi includono, ma non si limitano a:

   • Recettore della Vitamina D (VDR).
   • Recettori Orfani Correlati ai Retinoidi (ROR) α e γ.
   • Recettore degli Idrocarburi Arilici (AhR).
   • Recettori Epatici X (LXR) α e β.
   • Recettore Gamma Attivato dai Proliferatori dei Perossisomi (PPARγ). 

 

Questa ampia interazione con molteplici recettori spiega le loro diverse e potenti proprietà biologiche, che spaziano dall'essere anticancro, pro-differenziamento, antiproliferativi, immunomodulatori e fotoprotettivi. Inoltre, questi composti mostrano attività antivirali sia dipendenti che indipendenti dai recettori, un aspetto particolarmente rilevante in contesti come la gestione del COVID-19. 

 

1. Significato in Dermatologia: la presenza di CYP11A1 nell'epidermide umana e nel siero, e la sua profonda influenza sulla fisiologia e patologia della pelle, sottolineano il suo ruolo diretto e locale in un organo così esposto all'UVR come la cute.

CYP27A1: Un Potenziatore Metabolico Chiave

Il CYP27A1 è un altro attore fondamentale in queste vie alternative del metabolismo della vitamina D.

Esso agisce in stretta collaborazione con il CYP11A1 per espandere la gamma di metaboliti attivi:

1. ruolo di Potenziamento: il CYP27A1 contribuisce a "potenziare" le trasformazioni metaboliche di vitamina D3, lumisterolo3 (L3) e tachisterolo3 (T3), processi che sono stati avviati dal CYP11A1.

2. Attivazione Congiunta: specificamente, lavora in sinergia con il CYP11A1 per attivare il lumisterolo e il tachisterolo in idrossiderivati biologicamente attivi.

In sintesi, questi enzimi e i loro metaboliti stanno ampliando radicalmente la nostra comprensione dei molteplici modi in cui la luce solare influenza la nostra salute, andando ben oltre la semplice produzione di vitamina D "classica".

Questi composti agiscono come mediatori di effetti "non dipendenti dalla vitamina D", che possono influenzare l'omeostasi e la salute sistemica.

Sole e Longevità: Una Relazione Inversa con la Mortalità

Studi epidemiologici hanno evidenziato da quasi un secolo un'associazione inversa tra l'esposizione alla radiazione solare e la mortalità generale per cancro.

Questa intuizione iniziale è stata confermata da numerose ricerche successive.

La maggior parte degli studi epidemiologici mostrano una relazione inversa tra l'esposizione al sole (o UVR) e la mortalità totale.

Parallelamente, la carenza di vitamina D è stata associata a un aumentato rischio di mortalità totale.

Tuttavia, le meta-analisi di studi randomizzati e controllati sulla vitamina D e gli studi di randomizzazione mendeliana hanno mostrato un beneficio nullo o molto moderato della supplementazione di vitamina D nel ridurre la mortalità per tutte le cause.

Considerando che circa l'80% della 25-idrossivitamina D (25(OH)D) circolante (il marcatore universale dello stato di vitamina D) deriva dalla sintesi indotta dai raggi UVB nella pelle, mentre l'alimentazione è solo una fonte minore, è plausibile ipotizzare che l'associazione tra carenza di vitamina D e mortalità possa essere spiegata da effetti dell'esposizione solare indipendenti dalla vitamina D.

Molti altri fattori influenzano lo stato della 25(OH)D, inclusi determinanti genetici o il peso corporeo.

I metaboliti della vitamina D sono anche immagazzinati e rilasciati da vari tessuti, rendendo le misure di esposizione solare un proxy imperfetto per lo stato della 25(OH)D.

Inoltre, fattori interagenti come l'etnia, l'indice di massa corporea e l'uso di integratori influenzano la relazione tra esposizione al sole e livelli di 25(OH)D.

Questo rende difficile distinguere le azioni dipendenti dalla vitamina D da quelle indipendenti negli studi epidemiologici.

Nonostante queste sfide, ci sono prove crescenti da studi meccanicistici di diverse azioni dell'esposizione solare indipendenti dalla vitamina D, con un impatto su vari organi come il sistema endocrino, immunitario e il cervello.

Le variazioni geografiche e stagionali di alcune malattie, con una maggiore prevalenza e gravità all'aumentare della distanza dall'equatore o in inverno rispetto all'estate, supportano anche l'ipotesi degli effetti benefici dell'esposizione solare sulla salute umana complessiva.

 

Studi di Coorte: Evidenze Convincenti dalla Svezia e dal Regno Unito

Due importanti studi di coorte hanno fornito dati convincenti sulla relazione tra esposizione solare e mortalità:

1. la Coorte MISS (Melanoma of Southern Sweden): questo studio, inizialmente ideato per valutare il rischio di melanoma, si è rivelato prezioso per studiare altri effetti dell'esposizione solare.

Ha coinvolto 29.000 donne, di età compresa tra 25 e 64 anni nel 1990. L'esposizione al sole/UVR è stata valutata tramite quattro domande: esposizione in estate, durante le vacanze invernali, viaggi al sud o uso di solarium.

 

• Le donne con bassa esposizione solare avevano un rischio di morte raddoppiato nei successivi 20 anni rispetto a quelle con la massima esposizione.
• Sorprendentemente, le persone con il più alto punteggio di esposizione UVR che avevano contratto tumori della pelle mostravano la mortalità più bassa in questa coorte svedese.
• Un'analisi di rischio competitivo ha mostrato una riduzione dose-dipendente del rischio di malattie cardiovascolari. I punteggi più alti di esposizione solare erano associati a un rischio ridotto del 50% di morte per malattie cardiovascolari, del 65% per morte non-cancro/non-malattie cardiovasvolari e del 40% per morte dovuta a cancro (incluso il melanoma).
• In generale, le donne con bassa esposizione solare avevano un rischio di morte paragonabile a quello dei fumatori.
• Le donne con pelle chiara sensibile al sole, sebbene abbiano un rischio aumentato del 59% di morte per cancro della pelle, hanno mostrato un tasso di sopravvivenza complessivo superiore dell'8%. Ciò suggerisce che le donne con pelle chiara potrebbero aver bisogno di meno esposizione solare rispetto a quelle con pigmentazione più scura per mantenere una buona salute.
• Ogni risposta "sì" alle domande sull'esposizione solare era associata a una riduzione del 30%-40% del rischio di tromboembolismo venoso. Le linee guida svedesi raccomandano infatti alle donne in gravidanza a rischio aumentato di tromboembolismo venoso di esporsi al sole.
• Similmente, il rischio di diabete mellito di tipo 2 era ridotto del 20-40% con ogni risposta "sì" aggiuntiva.

 

2. Lo Studio della UK Biobank: condotto da Dibben e colleghi, questo studio ha esaminato l'impatto dell'esposizione alla radiazione UltraVioletta (UVR) sulla mortalità per tutte le cause, malattie cardiovascolari e cancro nel Regno Unito.

Ha utilizzato dati sull'uso di solarium e sull'esposizione UVR residenziale, convalidati dai livelli sierici di 25(OH)D.

Lo studio ha riscontrato relazioni inverse significative tra l'esposizione UVR e la mortalità per tutte le cause, nonché le morti specifiche per malattie cardiovascolari e cancro.

Questo effetto era particolarmente forte tra gli utilizzatori di solarium, che hanno mostrato una mortalità ridotta in varie categorie, suggerendo potenziali benefici sistemici ampi dell'esposizione UVR.

È importante sottolineare che questi risultati sono persistiti dopo l'aggiustamento per vari fattori di disturbo e hanno confermato la bassa mortalità nelle persone con alta esposizione UVR che avevano contratto il cancro della pelle.

Questi risultati hanno implicazioni significative per le politiche di salute pubblica, specialmente in regioni con minori livelli di luce solare come la Scandinavia e il Regno Unito.

I messaggi attuali che enfatizzano pesantemente la minimizzazione dell'esposizione UVR a causa dei rischi di cancro della pelle potrebbero indurre le persone a perdere i benefici legati a risultati di salute più ampi.

 

Studi Osservazionali vs. Trial Clinici Randomizzati (RCT) sulla Vitamina D: cosa non ci dicono gli RCT

Gli studi osservazionali hanno chiaramente indicato che la carenza di vitamina D è associata a vari esiti avversi per la salute extra-scheletrica, come mortalità generale, cancro o malattie autoimmuni.

Tuttavia, numerosi RCT di grandi dimensioni sulla vitamina D, condotti per chiarire la relazione causa-effetto, non sono riusciti a documentare gli effetti benefici della supplementazione di vitamina D per gli esiti primari.

Una limitazione maggiore di quasi tutti i grandi RCT sulla vitamina D è che non hanno ristretto le loro popolazioni di studio a individui con basse concentrazioni di 25(OH)D.

Ciò è preoccupante perché molti studi epidemiologici hanno documentato che non esiste alcuna associazione tra 25(OH)D ed esiti avversi per la salute su un'ampia gamma di distribuzione di 25(OH)D, mentre si osserva un aumento del rischio solo a livelli relativamente bassi di 25(OH)D.

Nel più prominente RCT sulla vitamina D, lo studio VITAL, la concentrazione media di 25(OH)D al basale era di circa 78 nmol/L (circa 31 ng/mL), identica al livello di 25(OH)D identificato come ottimale in riferimento alla mortalità totale in grandi meta-analisi.

Nonostante queste limitazioni, alcune meta-analisi hanno dimostrato effetti benefici moderati, ma statisticamente significativi, della vitamina D riguardo alla mortalità per cancro (con dosi giornaliere di vitamina D), alle infezioni respiratorie acute e agli esiti della gravidanza.

Lo studio VITAL ha anche riportato una significativa riduzione dell'incidenza di malattie autoimmuni nel gruppo vitamina D rispetto al placebo. Ciò suggerisce che, per la popolazione generale, la netta differenza tra una forte relazione osservazionale e una debole o inesistente prova interventistica del beneficio indica che i percorsi non dipendenti dalla vitamina D devono essere importanti.

 

Il Sistema Immunitario: Un Direttore d'Orchestra Sotto il Sole

L'esposizione della pelle umana alla luce solare ha effetti benefici sul sistema immunitario, migliorando la sua capacità di regolare i processi infiammatori, sia a livello locale che sistemico.

I dermatologi usano con successo da diversi decenni la fototerapia UVB a banda larga e stretta (circa 313 nm) per trattare condizioni infiammatorie della pelle.

Gradienti di latitudine (cioè, aumento delle prevalenze di malattie all'aumentare della distanza dall'equatore) sono stati riportati per molte malattie autoimmuni, con l'effetto più forte e consistente per la sclerosi multipla (SM). Più in generale, sono state riportate differenze stagionali nell'immunità e nella fisiologia umana, inclusa l'espressione stagionale di oltre 4000 mRNA codificanti proteine nei globuli bianchi.

Nell'uomo, molte cellule del sangue vengono alterate dall'esposizione cutanea all'UVR o a lunghezze d'onda componenti. Questo include:

• Leucociti fagocitici: diminuite capacità fagocitiche e proprietà infiammatorie.
• Cellule Natural Killer (NK): ridotta funzione citotossica.
• Cellule mononucleari: proprietà apoptotiche migliorate e proliferazione ridotta in vitro in risposta a stimoli antigene-specifici.
• Cellule T regolatorie (Treg): diversi rapporti indicano un aumento, indotto da UVR, del numero e della funzione delle cellule Treg, le quali, se reclutate nella pelle irradiata o nei tessuti distali, possono aiutare a controllare le vie infiammatorie e autoimmuni.
• Sottopopolazioni di cellule B: sono state anche riportate alterazioni nel numero e nella funzione delle sottopopolazioni di cellule B.

Questi cambiamenti possono riflettere segnali dalla pelle irradiata dall'UVR ai linfonodi e al midollo osseo, con il potenziale coinvolgimento di una moltitudine di citochine, neuropeptidi e ormoni dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA).

Comprendere chi risponderà più fortemente alla luce solare e alla fototerapia UVB rimane una domanda aperta, con la genetica, i fototipi di pelle, le condizioni cutanee sottostanti, il sesso (i maschi mostrano maggiori effetti immunosoppressivi e minori effetti infiammatori dell'UVR), e il microbioma della pelle e dell'intestino che potrebbero giocare un ruolo importante.

 

Malattie Infiammatorie e Allergie: La Pelle come Scudo

L'esposizione diretta all'UVR è più benefica della supplementazione di vitamina D per la prevenzione delle allergie nella prima infanzia.

Uno studio RCT di Rueter et al. ha esplorato l'influenza della supplementazione di vitamina D nella prima infanzia sugli esiti allergici. Sebbene lo studio non abbia trovato alcuna associazione tra la supplementazione di vitamina D per i neonati e gli esiti allergici, ha rivelato un'associazione significativa tra maggiore esposizione diretta all'UVR nei primi 3 mesi di vita e una minore incidenza di eczema infantile diagnosticato medicalmente nei primi 3 anni di vita.

Ulteriori indagini hanno rivelato che una maggiore esposizione all'UVR nella prima infanzia era associata a una minore produzione di IL-2, una citochina centrale nella differenziazione delle cellule T CD4 naive in cellule TH2, con implicazioni per lo sviluppo di malattie allergiche.

Inoltre, sono stati riscontrati livelli più bassi di GM-CSF (che facilita le risposte TH2 antigene-specifiche e l'infiammazione allergica) e di eotaxina, una chemochina associata all'infiammazione allergica.

Questi risultati suggeriscono che una minore esposizione UVR nella prima infanzia potrebbe indurre cambiamenti immunomodulatori legati allo sviluppo dell'eczema. Questo è in linea con precedenti scoperte osservazionali che mostrano una maggiore incidenza di malattie allergiche a latitudini più elevate, dove l'esposizione UVR è inferiore.

Questi dati indicano che l'esposizione UVR sembra essere più benefica della supplementazione di vitamina D per i neonati come strategia di prevenzione delle allergie nella prima infanzia.

 

UVR e Infezioni Virali: Il Caso COVID-19

Uno studio guidato da Dibben ha esplorato la relazione tra l'esposizione alla radiazione UVA e la mortalità per COVID-19.

L'ipotesi era che l'esposizione UVA potesse avere un impatto benefico rilasciando ossido nitrico (NO) fotolabile cutaneo, che ha dimostrato avere effetti inibitori sulla replicazione del SARS-CoV-2.

L'analisi iniziale negli Stati Uniti ha rivelato una significativa diminuzione dei tassi di mortalità (MRR) con l'aumento dell'esposizione UVA, suggerendo una riduzione del 29% dei MRR per ogni aumento di 100 kJ/m² nell'UVA media giornaliera.

Studi di replica in Inghilterra e Italia hanno rafforzato questi risultati, indicando un'associazione simile e significativa tra maggiore esposizione UVA e tassi di mortalità COVID-19 inferiori, portando a una stima aggregata del 32% di diminuzione dei MRR per ogni aumento di 100 kJ/m² nell'UVA media giornaliera.

Il meccanismo specifico potrebbe essere correlato ai benefici antipertensivi e cardiovascolari dell'NO, rilasciato fotochimicamente attraverso l'esposizione cutanea all'UVA, data la connessione tra salute cardiovascolare e gravità del COVID-19.

Sebbene lo studio fosse di natura ecologica e con potenziali fattori di confondimento non completamente considerati, uno studio caso-controllo annidato ha riportato una relazione inversa statisticamente significativa tra la radiazione UVB residenziale (precedente la diagnosi di COVID-19) e la morte per COVID-19, supportando questi risultati data la forte correlazione tra UVA e UVB.

Questo suggerisce che l'esposizione alla luce solare ambientale potrebbe essere un intervento di salute pubblica semplice ed efficace per ridurre la morbilità da COVID-19 e forse altre malattie virali, aprendo la strada a nuove terapie che coinvolgono la radiazione UVA o la supplementazione di NO.

 

Sclerosi Multipla (SM) e Fototerapia: Una Speranza dai Raggi UVB

Studi osservazionali hanno mostrato una relazione inversa tra l'esposizione al sole e l'insorgenza e la gravità della sclerosi multipla (SM).

Queste osservazioni hanno stimolato ulteriori studi interventistici sull'esposizione UVR e la SM. La sindrome clinicamente isolata (CIS) è la prima manifestazione di sintomi neurologici che possono essere indicativi di sclerosi multiplala e quindi è forma più precoce e rilevabile di SM.

Il trial PhoCIS (fototerapia UVB a banda stretta per CIS) è stato istituito per esaminare se, in una fase precoce, la fototerapia potesse arrestare, ritardare o ridurre il decorso della malattia.

NB-UVB (Narrowband UVB - UVB a Banda Stretta) è un tipo specifico di fototerapia UVB (circa 313 nm) utilizzata nel trattamento di condizioni infiammatorie della pelle e studiata per i suoi effetti sistemici.

Dei 20 partecipanti, metà ha ricevuto 24 sessioni di esposizione NB-UVB a corpo intero nell'arco di 8 settimane. A 12 mesi, il 100% dei partecipanti nel gruppo "No Fototerapia" e il 70% nel gruppo "Fototerapia" erano convertiti a SM. Coloro che hanno ricevuto fototerapia NB-UVB hanno riferito una migliore qualità di vita con meno affaticamento a 6 mesi e una migliore vita sociale.

Per quanto riguarda il sistema immunitario, i cambiamenti indotti da NB-UVB nel numero di cellule del sangue circolanti sono stati maggiori per le sottopopolazioni di cellule B, con un aumento della proporzione di cellule B naive e una riduzione delle cellule B della memoria switched dopo 2 mesi.

Le cellule B isolate da coloro che avevano ricevuto fototerapia NB-UVB hanno prodotto significativamente meno mediatore infiammatorio TNF (fattore di necrosi tumorale).

Inoltre, l'analisi di campioni di siero longitudinali ha mostrato che, dopo 3 mesi, coloro che ricevevano NB-UVB avevano, in media, un punteggio di attività della malattia di SM inferiore di 1,73 punti (su 10) rispetto a quelli che non ricevevano fototerapia.

Ciò suggerisce che la NB-UVB potrebbe essere protettiva contro lo sviluppo di nuove lesioni nel sistema nervoso centrale.

È stata osservata una significativa riduzione del punteggio di attività della malattia per l'immunomodulazione, la neuroinfiammazione e l'integrità neuroassonale.

Questi risultati suggeriscono un collegamento sostanziale tra i biomarcatori sierici e gli esiti della SM nei partecipanti allo studio PhoCIS che hanno ricevuto NB-UVB.

 

Gli Effetti dell'UVR sul Microbioma di Pelle e Intestino

Il microbioma cutaneo è un ecosistema dinamico fondamentale per l'omeostasi della pelle.

I commensali dominanti, come S. epidermidis, producono sostanze che aiutano il mantenimento dell'immunità innata e adattativa dell'ospite.

Nelle malattie della pelle come la dermatite atopica o la psoriasi, questo equilibrio è alterato, con una ridotta produzione di peptidi antimicrobici protettivi.

Studi su topi germ-free e topi con pelle disinfettata hanno dimostrato che il microbioma cutaneo può modulare l'estensione e la natura delle risposte all'esposizione UVR.

Alcuni batteri cutanei possono convertire l'acido cis-urocanico (UCA) immunosoppressivo nel suo isomero trans, e controllano anche la risposta infiammatoria della pelle all'UVR.

L'esposizione della pelle all'NB-UVR è stata anche associata a cambiamenti nel microbioma intestinale.

Quando 21 topi femmine sono state sottoposte a tre esposizioni di NB-UVB in una singola settimana, si sono verificati cambiamenti significativi nel loro microbioma intestinale, con un aumento relativo dei generi Firmicutes e Proteobacteria e una diminuzione relativa dei Bacteroidetes.

Cambiamenti molto simili sono stati trovati in topi sottoposti a esposizione cronica UVR sub-eritemale per 3 settimane, suggerendo un microbioma intestinale "più sano e armonizzato".

A supporto di ciò, una maggiore abbondanza di Proteobacteria e un rapporto più elevato Firmicutes/Bacteroidetes sono stati trovati nel microbioma intestinale delle persone Yanomami, cacciatori-raccoglitori dal Brasile e Venezuela. Questo è stato collegato all'ipotesi che l'esposizione naturale alla luce solare possa modulare la composizione del microbioma intestinale umano.

Considerando il controllo di un asse pelle-intestino, evidente nelle malattie della pelle, e la capacità dell'esposizione UVR di modularli entrambi, diversi meccanismi potrebbero essere in gioco.

Potrebbe esserci un effetto microbico indiretto in cui i metaboliti microbici si traslocano tramite la circolazione dall'intestino alla pelle e viceversa.

In alternativa, l'esposizione UVR, stimolando la segnalazione neuroendocrina nella pelle, potrebbe agire tramite il cervello e i circuiti del Sistema Nervoso Centrale per controllare l'intestino e i processi di difesa associati.

Poiché i cambiamenti nel microbioma intestinale sono stati collegati allo sviluppo di molte malattie infiammatorie, è necessaria molta ricerca per collegare i cambiamenti nella pelle dovuti ad agenti come l'esposizione UVR e la loro capacità di comunicare con il microbiota intestinale e stimolare l'omeostasi dei sistemi corporei.

 

Fototerapia Oltre la Dermatologia: Usi Clinici della NB-UVB per la Stabilizzazione Immunitaria

I dermatologi hanno fornito le basi per un uso sicuro ed efficace della NB-UVB per decenni.

I benefici sistemici documentati corrispondono a una pletora di disturbi oltre la dermatologia.

Medici e ricercatori hanno collaborato con dermatologi per trattare pazienti con malattie acute e croniche, inclusa la malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD)**, il COVID-19 acuto e la Sclerosi Multipla.

La GvHD (Graft vs. Host Disease - Malattia del Trapianto Contro l'Ospite) è una complicazione che può verificarsi dopo un trapianto di cellule staminali, in cui le cellule donate attaccano i tessuti del ricevente.

Studi clinici e registri sulla NB-UVB per casi critici con infiammazione acuta incontrollata includono la GvHD e il COVID-19 ad alto rischio. Queste condizioni non condividono biomarcatori isolati che la NB-UVB targetizza, ma condividono una disregolazione sistemica, e l'impatto benefico della NB-UVB può essere meglio descritto come stabilizzazione immunitaria indiscriminata.

Per esempio:

• GvHD: una meta-analisi del 2024 di tre tipi di fototerapie (NB-UVB, UVA e psoralene-UVA) nel trattamento della GvHD cutanea acuta e cronica ha mostrato risoluzione cutanea e mortalità ridotta con ogni trattamento rispetto alla prognosi attesa. La NB-UVB si è distinta con il più alto tasso di risposta (94%), il più basso tasso di eventi avversi (8%) e la durata più breve del trattamento (circa 2 mesi).

 

• COVID-19 ad alto rischio: in un RCT, i pazienti COVID-19 ospedalizzati ad alto rischio assegnati alla NB-UVB hanno mostrato una riduzione delle citochine infiammatorie (IL-6, IL-8, IL-18 e MCP-1) dopo tre trattamenti giornalieri dal basale. Il gruppo NB-UVB ha avuto una riduzione del 60% della mortalità a 28 giorni, sebbene non statisticamente significativa.

 

I potenziali benefici della NB-UVB sembrano agire a monte delle singole malattie, e il suo profilo di sicurezza costante apre la strada alla sua futura espansione oltre la dermatologia.

 

I risultati preliminari suggeriscono che questo trattamento potrebbe ridurre la mortalità e l'infiammazione sistemica, e migliorare gli esiti riferiti dai pazienti in disturbi autoimmuni acuti e cronici, giustificando ulteriori studi clinici che richiedono collaborazioni multidisciplinari.

 

Altre Malattie Infiammatorie

Ruolo potenziale dell'UVR in altre malattie infiammatorie:

• Malattia Infiammatoria Intestinale (IBD): l'incidenza di IBD (che include la malattia di Crohn e la colite ulcerosa) è in aumento. Studi indicano che l'esposizione regolare al sole è più comune nei controlli rispetto ai pazienti con IBD. Un aumento di 500 J/m² di UVB solare in estate era associato a una diminuzione del 29,4% nel numero di casi di IBD diagnosticati in giovani.
• Diabete Mellito di Tipo 1 (T1D): uno studio ha esaminato l'esposizione UVR solare come fattore protettivo per il T1D. Il rischio era inferiore del 42% nei ragazzi nati da madri esposte a una dose elevata di UVR solare durante il terzo trimestre. Inoltre, c'era un rischio inferiore di T1D nei ragazzi se ricevevano una dose elevata di UVR durante il loro primo anno di vita.
• Artrite Reumatoide (RA): un ampio studio ha mostrato che una maggiore esposizione cumulativa a UVB solare era associata a una diminuzione del rischio di RA. Tuttavia, studi più recenti non hanno replicato un'associazione significativa.

 

In conclusione, sono necessarie ulteriori ricerche per definire il ruolo dell'UVR solare nella riduzione del rischio di IBD, T1D e RA.

 

Cervello, Cognizione e Comportamento: Il Sole Influenza anche la Mente

L'influenza dell'UVR non si limita al corpo fisico, ma si estende al cervello, alla cognizione e al comportamento, con sorprendenti differenze di genere.

 

Esposizione prima della nascita alla Luce Solare e Disabilità dell'Apprendimento

Uno studio di coorte sulla popolazione scozzese, che ha esaminato 422.512 scolari nati a termine, ha investigato gli effetti dell'esposizione antenatale alla radiazione solare sull'insorgenza delle disabilità dell'apprendimento.

I ricercatori hanno ipotizzato che la variazione stagionale delle disabilità dell'apprendimento per mese di concepimento potesse essere parzialmente spiegata dai diversi livelli di esposizione materna ai raggi UVB e dalle corrispondenti fluttuazioni dello stato di vitamina D, cruciali per lo sviluppo cerebrale.

Lo studio ha mostrato una relazione inversa tra le ore totali di sole e l'esposizione ai raggi UVB durante la gravidanza e l'incidenza delle disabilità dell'apprendimento, con l'associazione più forte osservata nel quintile di esposizione più alto.

Questa relazione è rimasta coerente dopo l'aggiustamento per potenziali fattori di confondimento, inclusi il mese di concepimento e il sesso del bambino.

Lo studio ha anche delineato una relazione dose-risposta, dove una maggiore esposizione UVB durante qualsiasi trimestre della gravidanza era significativamente associata a rischi inferiori di disabilità dell'apprendimento.

L'UVB, noto per il suo ruolo nella sintesi della vitamina D, ha mostrato un'associazione inversa più forte con le disabilità dell'apprendimento rispetto all'UVA, supportando l'ipotesi iniziale dello studio sul ruolo critico della vitamina D.

Questi risultati suggeriscono che garantire uno stato adeguato di vitamina D durante la gravidanza, eventualmente tramite supplementazione mirata o incoraggiando l'esposizione solare, potrebbe ridurre la probabilità di disabilità dell'apprendimento nei bambini.

 

Effetti Fisiologici dell'Esposizione UVB su Sistemi Metabolici, Riproduttivi, Sessuali e Immunitari

L'esposizione UVB ha un impatto profondo su molteplici sistemi fisiologici, influenzando funzioni metaboliche, riproduttive, sessuali e immunitarie, con notevoli differenze tra maschi e femmine.

 

• Metabolismo: l'esposizione agli UVB induce comportamenti di ricerca di cibo e aumento dell'assunzione di cibo negli uomini, ma non nelle donne. Questo effetto è mediato da un'attivazione p53-dipendente della grelina negli adipociti cutanei, che porta a un aumento dell'appetito negli individui di sesso maschile. Al contrario, gli estrogeni nelle femmine interferiscono con l'interazione p53-cromatina sul promotore della grelina, bloccando l'aumento di grelina indotto da UVB e il comportamento di ricerca di cibo.

 

• Fisiologia Sessuale e Riproduttiva: la radiazione UVB influenza la fisiologia sessuale e riproduttiva attraverso un asse pelle-cervello-gonadi. Nelle femmine di topo, l'esposizione agli UVB aumenta i livelli ormonali dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, portando a ovaie più grandi, periodi di estro prolungati ed elevata espressione dell'ormone anti-Mülleriano (AMH). Questi cambiamenti ormonali migliorano la responsività e l'attrattiva sessuale nelle femmine e migliorano le interazioni maschio-femmina. Negli esseri umani, l'esposizione sgli UVB sotto forma di fototerapia è collegata a un aumento della passione romantica in entrambi i sessi, e la radiazione solare è correlata positivamente con i livelli di testosterone. L'esposizione UVB gioca un ruolo critico anche nella salute riproduttiva, in particolare nelle donne, influenzando i livelli di AMH, un importante marcatore della riserva ovarica. Uno studio su donne di età compresa tra 30 e 40 anni ha rivelato che un'esposizione moderata alla radiazione solare durante la primavera e l'autunno era associata a livelli più elevati di AMH, mentre sia le basse che le alte intensità di UVB avevano un impatto negativo. Questi risultati suggeriscono che gli effetti dell'UVB sull'AMH sono modulati dall'età e dall'intensità della radiazione solare, con un'esposizione moderata che potenzialmente beneficia la riserva ovarica.

 

• Funzione Immunitaria e Immunoterapia del Cancro: sul fronte immunitario, l'esposizione cronica a UVB ha effetti immunosoppressivi, che possono influenzare gli esiti dell'immunoterapia del cancro. Ricerche su un modello murino hanno mostrato che, mentre i tumori locali crescevano sotto esposizione UVB (probabilmente a causa dell'immunosoppressione cutanea), ciò non è stato osservato nelle metastasi, suggerendo che l'UVB potrebbe avere effetti benefici sulla risposta immunitaria sistemica.

 

Questi studi sottolineano gli effetti complessi e multifattoriali dell'esposizione UVB, evidenziando la sua influenza su metabolismo, comportamento sessuale, salute riproduttiva e funzione immunitaria, suggeriscono che le terapie legate all'UVR potrebbero offrire approcci sesso-specifici per il trattamento di malattie endocrine e immuno-correlate.

 

Effetti Cardiometabolici: Il Sole come Alleato del Cuore e del Metabolismo

La salute cardiovascolare e metabolica è profondamente influenzata dall'esposizione solare, con effetti che vanno oltre il ruolo della vitamina D.

 

Esposizione Solare e Ipertensione Arteriosa

Come accennato, uno studio che ha indagato la coorte MISS in Svezia ha rilevato che il rischio di mortalità per malattie cardiovascolari (CVD) si dimezzava nelle donne con le abitudini di esposizione al sole più elevate, rispetto a quelle con bassa esposizione. L'ipertensione arteriosa (HT) è il principale motore della morbilità da CVD.

Uno studio di follow-up della coorte MISS (  grande gruppo di persone, quasi 29.000 donne in Svezia, che sono state seguite dagli scienziati per tanti anni, a partire dal 1990) ha utilizzato la prescrizione di farmaci antipertensivi nel 2005-2007 come proxy per l'HT (cioè un indicatore indiretto ma pratico) in relazione alle abitudini di esposizione solare nel 2000. È stata riscontrata una relazione inversa dose-dipendente tra l'esposizione al sole e l'HT. Coloro con basse abitudini di esposizione solare avevano una probabilità del 41% più alta di avere HT 5 anni dopo, rispetto a quelli con la maggiore esposizione al sole. Ciò suggerisce che un aumento del rischio di HT potrebbe essere una via importante attraverso cui una bassa esposizione solare può influenzare la salute.

 

Le riduzioni della pressione sanguigna sono linearmente correlate alle riduzioni degli eventi cardiovascolari maggiori.

Studi di coorte prospettici in Svezia e nel Regno Unito hanno dimostrato che una maggiore esposizione alla luce solare è strettamente correlata a una ridotta mortalità per tutte le cause, e in particolare alla mortalità cardiovascolare.

Le riduzioni estive della mortalità per tutte le cause, registrate per la prima volta da Ippocrate, continuano a essere osservate in tutti i paesi ad alta latitudine e sono principalmente dovute a riduzioni della mortalità cardiovascolare.

Prove interventistiche hanno anche investigato questo legame:

• un trial di 2 settimane di fototerapia UVA quotidiana per HT lieve ha ridotto la pressione sanguigna clinica, ma non ambulatoriale.
• Un trial precedente ha mostrato una diminuzione della pressione sanguigna ambulatoriale (in media -6 mmHg, sia sistolica che diastolica) dopo 6 settimane di fototerapia UVB con tre esposizioni a settimana, ma non con esposizioni UVA.
• Volontari sani non hanno mostrato una riduzione complessiva significativa della pressione sanguigna dopo 24 esposizioni a corpo intero in 12 settimane (cioè, 2 volte a settimana) con radiazioni UVA o UVB, solo una leggera riduzione (-2 mmHg con radiazione UVB).
• Inoltre, uno studio retrospettivo ha rilevato che la fototerapia a lungo termine con lampade UVB a banda stretta era associata a ridotti eventi cardiovascolari e cerebrovascolari in pazienti con vitiligine.

 

Lo stato della vitamina D è un marcatore dell'esposizione alla luce solare, ma più in particolare dell'esposizione alle lunghezze d'onda UVB del sole.

Per le persone con livelli molto bassi di 25(OH)D, la supplementazione può apportare alcuni benefici, ma per la popolazione generale, la marcata differenza tra una forte relazione osservazionale e una debole o inesistente prova interventistica del beneficio mostra che le vie non dipendenti dalla vitamina D devono essere importanti.

L'ossido nitrico (NO) indotto dall'UVR è la più chiaramente elaborata di queste vie.

Questi dati, osservazionali, meccanicistici e interventistici, sottolineano l'enorme potenziale della luce solare nel ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare.

 

Radiazione Ultravioletta, Vitamina D e lo Sviluppo di Obesità, Sindrome Metabolica e Diabete Mellito di Tipo 2 (T2DM)

Studi osservazionali e risultati preliminari di studi clinici (probabilmente sottodimensionati) hanno mostrato che l'esposizione alla luce solare e all'UVR può migliorare la salute metabolica e ridurre il rischio delle principali malattie metaboliche, ovvero HT, obesità, diabete mellito di tipo 2 T(2DM) e malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD).

Queste prove includono effetti stagionali e di latitudine dei biomarcatori metabolici nei bambini, e un'associazione tra l'esposizione alla luce solare e livelli più bassi di insulina a digiuno e di trigliceridi negli adulti.

Studi su modelli murini, generalmente con topi nutriti con diete ad alto contenuto di grassi, hanno mostrato molteplici vie attraverso cui esposizioni multiple a basse dosi di UVB sub-eritemale possono regolare lo sviluppo di obesità e sindrome metabolica, oltre a controllare l'obesità già stabilita. L'ossido nitrico (NO) è stato identificato come il mediatore di questi effetti metabolici nei topi.

Il meccanismo sottostante coinvolge molto probabilmente l'NO indotto dall'UVR, convertito dal nitrato dalle cellule endoteliali microvascolari della pelle e dai cheratinociti, o sintetizzato dalla sintasi dell'ossido nitrico cutaneo.

L'NO indotto dall'UVR può sopprimere l'aumento di peso, l'accumulo di tessuto adiposo bianco, i livelli di glucosio a digiuno, lo sviluppo di resistenza all'insulina e lo sviluppo di NAFLD.

La supplementazione di vitamina D, attraverso l'induzione di TNF, ha ridotto la NAFLD nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi, ma l'effetto era molto inferiore a quello misurato in risposta all'UVR.

Nel 2024, è stata identificata un'altra via attraverso la quale l'esposizione della pelle a basse dosi di UVR può ridurre il peso corporeo nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi, che coinvolge l'induzione da parte dell'UVR dei livelli circolanti di norepinefrina, un neurotrasmettitore del sistema nervoso simpatico.

L'esposizione UVR ha aumentato l'espressione di UCP-1, l'imbrunimento del tessuto adiposo bianco e un aumento della termogenesi, unito a livelli diminuiti di leptina e un aumento dell'assunzione di cibo ed energia.

Indipendentemente dai diversi modelli sperimentali utilizzati, questi studi suggeriscono che l'esposizione all'UVR potrebbe essere tradotta in trattamenti per individui con importanti malattie metaboliche.

 

UVR e Cancro: Una Nuova Prospettiva sui Rischi e Benefici

La relazione tra UVR e cancro, in particolare il melanoma, è stata a lungo il fondamento delle politiche di evitamento del sole.

Tuttavia, l'articolo suggerisce che la comprensione di questa relazione necessita di maggiore sfumatura.

 

Mortalità per Cancro

Il melanoma ha la più alta mortalità tra i comuni tumori della pelle.

Organismi ufficiali come Cancer Research UK e l'American Academy of Dermatology affermano che la maggior parte dei melanomi potrebbe essere prevenuta evitando la luce solare, sostenendo che quasi il 90% dei melanomi nel Regno Unito è evitabile.

 L'esposizione solare intermittente, in particolare le scottature solari nell'infanzia e l'uso di lettini abbronzanti, sono state associate all'incidenza del melanoma, e per inferenza alla mortalità per melanoma.

Tuttavia, l'evidenza su questo punto non è completamente coerente e di solito non si distingue tra esposizione solare che causa scottature e quella che non le causa.

La consulenza sull'esposizione solare per la prevenzione del melanoma deve essere più articolata, come avviene ora in Australia.

L'esposizione alla luce solare potrebbe anche ridurre il rischio di morte per tumori diversi da quelli della pelle.

L'attribuzione del rischio di sviluppo di una condizione a un'esposizione si calcola in base al rischio relativo nella popolazione esposta rispetto alla popolazione non esposta, e alla proporzione della popolazione esposta al fattore di rischio.

Questo funziona bene per condizioni come il cancro ai polmoni e il fumo, ma per l'esposizione al sole, questa dicotomia non esiste: tutti sono esposti!

 

I dati su cui si calcola il rischio attribuibile della luce solare per lo sviluppo del melanoma sono significativamente limitati:

• l'incidenza del melanoma nelle prime coorti di nascita disponibili viene confrontata con l'incidenza in una coorte di nascita recente. Si presume, senza definizione o prova, che la prima coorte avesse una bassa esposizione solare.
• Viene utilizzata l'incidenza e non la mortalità come endpoint. L'incidenza del melanoma è in aumento nel mondo ricco, ma con un cambiamento nella mortalità neanche lontanamente paragonabile. Non è chiaro quanto questo sia dovuto a sovradiagnosi o a un genuino aumento dell'incidenza di melanomi a basso rischio a causa di un'aumentata esposizione solare che causa scottature.
• Negli USA, i livelli di luce solare residenziale hanno mostrato poca relazione con l'incidenza del melanoma e sono stati più strettamente correlati a misure di ricchezza, come il numero di dermatologi nella regione e il reddito medio.
• L'osservazione che l'alto rischio attribuibile di melanoma alla luce solare è confinato ai paesi ricchi indica la natura ristretta del problema.

 

Le morti per melanoma probabilmente non saranno ridotte in modo apprezzabile da una riduzione generalizzata dell'esposizione solare per tutti in ogni momento.

 La recente classificazione dell'OMS del melanoma per eziologia riflette questo e il fatto che il "melanoma" è una categoria diagnostica che raccoglie tumori con un'ampia gamma di eziologie che non saranno prevenuti da un singolo intervento.

La forma più prevalente di melanoma nelle popolazioni a pelle bianca, e quella in più rapido aumento, è il melanoma a diffusione superficiale, ora riclassificato come melanoma a "bassa esposizione solare cumulativa".

Il melanoma a elevata esposizione solare cumulativa, o melanoma lentigo maligna, può essere prevenuto evitando il sole a lungo termine, ma questa malattia dell'anziano è rara e ha una prognosi relativamente buona.

Livelli elevati di 25(OH)D sono correlati con una ridotta incidenza, stadio e mortalità per melanoma, eppure la supplementazione orale di vitamina D non ha avuto alcun effetto sulla mortalità per melanoma.

Inoltre, studi di coorte prospettici mostrano che le popolazioni che vivono nel nord Europa ad alta latitudine hanno una mortalità per cancro ridotta in una vasta gamma di tumori con un'aumentata esposizione solare, suggerendo meccanismi guidati dalla luce solare che possono ridurre la mortalità per cancro.

 

Cancro Esofageo e Gastrico

Uno studio caso-controllo annidato ha utilizzato i dati della coorte UK Biobank per esplorare l'associazione tra UVR e incidenza del cancro esofageo e gastrico.

Lo studio ha rivelato una forte associazione inversa tra l'esposizione annuale ai raggi UVB ambientali e le probabilità di sviluppare cancro esofageo o gastrico, con il più alto terzile che mostrava un OR aggiustato di 0,64 (IC 95%: 0,51-0,79) rispetto al terzile più basso. L'associazione era più pronunciata per il cancro esofageo (OR = 0,60; IC 95%: 0,45-0,80) e specificamente l'adenocarcinoma esofageo (OR = 0,48; IC 95%: 0,34-0,68).

 

Pigmentazione della Pelle: Adattamento Evolutivo e Salute

Le persone con pelli profondamente pigmentate hanno tipicamente uno stato di vitamina D più scarso rispetto a quelle con pelli chiare, all'interno di una data fascia di latitudine.

 Ciò è attribuito all'effetto inibitorio della melanina sulla sintesi cutanea di vitamina D indotta dalla luce solare.

Tuttavia, uno studio che ha confrontato vari fototipi di pelle (Fitzpatrick II-VI) dopo cinque esposizioni seriali a corpo intero a UVR solare simulata ha rilevato che differenze significative nello stato della vitamina D alla fine degli studi sono state osservate solo tra i fototipi di pelle II e VI. Il fattore inibitorio della melanina era 1,3, circa la differenza osservata negli studi epidemiologici.

Da una prospettiva di salute pubblica, questi dati potrebbero suggerire che le persone con pelli scura potrebbero essere incoraggiati a migliorare il loro stato di vitamina D con una maggiore esposizione UVR, poiché il loro rischio di cancro della pelle è molto basso.

Da una prospettiva evolutiva, non sorprende che la pelle si sia adattata al suo ambiente, inclusa l'esposizione alla luce solare. 

La relativamente tarda introduzione della pelle bianca in Europa dalle steppe dell'Asia occidentale e dal Medio Oriente (circa 8.000-5.000 anni fa) è stata associata alla transizione da cacciatori-raccoglitori a comunità agricole, che ha comportato cambiamenti nello stile di vita, una dieta più limitata e una maggiore pressione infettiva, che apparentemente hanno guidato adattamenti genetici.

Questi adattamenti genetici hanno anche introdotto geni che comportano un aumento del rischio di SM. Prima di quel periodo, il metabolismo della vitamina D era già stato geneticamente modificato negli europei con pelle scura.

Alla luce degli effetti sulla salute dell'esposizione solare non correlati alla vitamina D, la selezione della pelle chiara potrebbe quindi essere stata guidata da un complesso di fattori, non solo la vitamina D. In questo contesto, la sensazione di benessere associata al rilascio di endorfine dall'esposizione al sole (UVR) potrebbe essere considerata un sistema di ricompensa.

Meccanismi Oltre la Vitamina D: Il Dettaglio Affascinante

Per comprendere appieno i benefici complessi dell'UVR, è essenziale addentrarci nei meccanismi molecolari e cellulari che vanno oltre la ben nota via della vitamina D.

Trascrittoma del Sangue: L'UVR Regola i Geni

Una singola esposizione di circa una Dose Minima Eritemica (MED) di UVR solare terrestre simulata alla pelle umana in vivo regola in modo differenziale circa 4000 geni a 6 ore post-esposizione.

Questo numero scende a 16 geni a 24 ore.

Le vie più interessate sono l'apoptosi, la cheratinizzazione, l'infiammazione e l'immunoregolazione.

La stessa fonte di UVR è stata utilizzata per una singola esposizione a corpo intero (circa 1 MED) di giovani uomini sani con pelle chiara.

Il trascrittoma del sangue è stato analizzato prima dell'esposizione e a 6, 24 e 48 ore post-esposizione, insieme allo stato sierico della vitamina D.

La PCR quantitativa ha mostrato che 21 geni erano espressi in modo differenziale, per lo più down-regolati, in qualsiasi momento post-esposizione, ma principalmente a 6 ore.

Quattro geni sono rimasti significativi dopo la correzione di Bonferroni:

• ADORA3 (regolazione cardiovascolare).
• FKBP5 (funzione immunitaria).
• CACNA2D3 (cancro).
• MARVELD1 (cancro).

 

L'analisi di mediazione ha mostrato che i cambiamenti del trascrittoma non erano correlati ai cambiamenti dello stato della vitamina D.

Questi risultati mostrano che l'UVR nel range solare può raggiungere la vascolarizzazione cutanea, specialmente nel derma papillare.

Uno studio ha mostrato mutazioni specifiche dovute all'UVR nei linfociti T CD4+ isolati dal sangue in pazienti con linfoma non Hodgkin.

Un altro studio ha mostrato la presenza di tali mutazioni nei linfociti T nel sangue periferico sano.

Nel complesso, questi dati suggeriscono che, oltre alla pelle, l'UVR solare può avere un effetto diretto sulla circolazione sanguigna.

Ciò non sorprende poiché UVB e UVA1 causano danni al DNA alle cellule dermiche nella pelle umana in vivo.

Ossido Nitrico (NO): Il Messaggero Vasodilatatore del Sole

Il fattore di rilassamento derivato dall'endotelio (EDRF) fu descritto per la prima volta come una sostanza prodotta dalle cellule endoteliali che provoca il rilassamento della muscolatura liscia vascolare.

Inizialmente la sua identità era sconosciuta, finché non fu identificato come ossido nitrico (NO), che può essere sintetizzato dall'arginina tramite le sintasi dell'ossido nitrico (NOS).

Il segnale dell'ossido nitrico viene terminato dall'ossidazione a nitrito e nitrato, che si pensava fossero inerti fino alla scoperta che il nitrato può essere ridotto nuovamente a NO tramite riduzione batterica del nitrato e riduzione del nitrito pH-dipendente sia nella circolazione entero-salivare che sulla superficie della pelle.

Successivamente, Feelisch ha dimostrato che in presenza di tioli, l'UVR può anche ridurre il nitrato a NO.

La scoperta di Weller di grandi depositi cutanei di ossidi di azoto, prevalentemente nitrato, ma anche nitrito e nitrosotioli, ha suggerito che la luce solare potrebbe rilasciare NO nella circolazione, spiegando la ben nota osservazione che la pressione sanguigna è più bassa in estate che in inverno.

Studi sugli esseri umani hanno confermato che l'irradiazione UV mobilita effettivamente l'NO dalla pelle alla circolazione sistemica, dove agisce come vasodilatatore arterioso e abbassa la pressione sanguigna indipendentemente dalla sintasi dell'NO e dalla vitamina D.

L'UVA è stata utilizzata da entrambi i gruppi di Suschek e Weller, poiché la sintesi della vitamina D richiede UVB, ed entrambi i gruppi volevano confermare un effetto indipendente dalla vitamina D.

I primi lavori sulla dipendenza dalla lunghezza d'onda del rilascio di NO dalla pelle suggeriscono che l'UVB potrebbe essere importante, e la correlazione della pressione sanguigna nella popolazione in oltre 300.000 pazienti in dialisi con l'UV ambiente in oltre 2.000 diverse località ha mostrato che la diminuzione della pressione sanguigna con l'aumento dell'UVR era più marcata per le lunghezze d'onda UVB rispetto all'UVA e nella pelle bianca rispetto alla pelle nera.

Spostandoci nello spettro visibile, la luce blu (400-500 nm) rilascia anche NO dai depositi cutanei, dove provoca sia vasodilatazione locale che una diminuzione sistemica della pressione sanguigna sistolica e un miglioramento della funzione endoteliale.

Oltre ai suoi effetti immediati sul rilascio di NO e sulla riduzione della pressione sanguigna, l'irradiazione UVR può regolare le sintasi dell'NO costitutive, portando a un rilascio ritardato ma sostenuto di NO che potrebbe spiegare le riduzioni sostenute della pressione sanguigna nella popolazione in estate, nonostante l'esposizione solare intermittente sia la norma.

Acido Urocanico (UCA): Amico o Nemico?

L'acido trans-urocanico (trans-UCA), un prodotto di degradazione della profilaggrina (FLG) ricca di istidina, si trova nello strato corneo, lo strato più esterno dell'epidermide umana.

L'enzima urocanasi, che avvia la degradazione del trans-UCA a glutammato, non è presente nella pelle, ma si trova in altri organi come il fegato e il cervello.

Il trans-UCA funge da fattore idratante naturale. È riconosciuto che una ridotta FLG o mutazioni FLG, come si osserva nella dermatite atopica, portano a un livello inferiore di questi fattori, incluso l'UCA.

L'UCA agisce anche come un filtro solare naturale, sebbene con un fattore di protezione solare di solo 1,5. In seguito all'esposizione all'UVR, il trans-UCA si isomerizza in acido cis-urocanico (cis-UCA) con massima efficienza a lunghezze d'onda di 280-310 nm (UVB) fino a raggiungere uno stato stazionario con circa il 60% di cis-UCA.

Il cis-UCA, con maggiore solubilità della sua forma trans, si trova nel siero e nelle urine dopo l'esposizione UVR.

Circa 40 anni fa, de Fabo e Noonan proposero che il cis-UCA potesse avviare il percorso che segue l'esposizione UVR portando a immunosoppressione sistemica. Da allora, molti studi che utilizzano una vasta gamma di antigeni e microrganismi supportano questa visione.

Il cis-UCA ha potenziali proprietà terapeutiche legate a una varietà di malattie:

1. Effetti antitumorali: può acidificare il pH neutro nel citosol dei tumori solidi, portando a una cascata di segnalazione apoptotica e quindi alla morte cellulare, un processo chiamato concetto fotodinamico. Questo è stato dimostrato in topi SCID dove la crescita delle cellule di melanoma umano è stata soppressa del 60% dopo l'iniezione intratumorale di cis-UCA.
2. Protezione oculare: l'inflammasoma nelle cellule oculari indotto dall'esposizione a UVB può essere ridotto dal cis-UCA attraverso la down-regolazione di IL-1beta, IL-6, IL-8, IL-18, danno al DNA e citotossicità. Quindi, il cis-UCA può essere di valore nel trattamento di una serie di malattie oculari come la degenerazione maculare secca correlata all'età, il pterigio e la fotocheratite.
3. Trattamento della psoriasi: è riconosciuto che la psoriasi è una malattia autoimmune infiammatoria (IL-23/IL-17) dove i sintomi possono essere migliorati dalla fototerapia. In un modello murino di infiammazione psoriasiforme indotta da imiquimod, il cis-UCA ha ridotto l'espressione di IL-23 aumentando l'espressione di PD-L1 sulle cellule di Langerhans nell'epidermide. Questi cambiamenti hanno portato al recupero dall'infiammazione cutanea e potrebbero essere di interesse nel trattamento della psoriasi nell'uomo, in quanto manca il rischio riconosciuto di irradiazione prolungata nell'indurre tumori della pelle.

 

Una serie di studi su modelli murini ha indicato che il trans-UCA può migliorare la funzione cerebrale. Quando iniettato per via intraperitoneale, ha attraversato la barriera emato-encefalica dove ha raggiunto diversi siti, portando a un miglioramento dell'apprendimento, dell'equilibrio e della consolidazione e riconciliazione della memoria.

 L'UCA promuove possibilmente la via neuronale UCA-acido glutammico con aumentata sintesi di glutammato, seguita dal rilascio dai terminali nervosi e dalla trasmissione sinaptica glutamatergica o, forse, legandosi al recettore 5-HT2A, agendo come agonista per la serotonina.

Il miglioramento della funzione di memoria e dell'apprendimento motorio mediante l'esposizione UV è stato correlato all'attivazione della via del glutammato nel cervello, attribuita a un aumento dell'UCA.

Tuttavia, il cis-UCA introdotto in circolazione dall'UVR non è un substrato dell'urocanasi e quindi è improbabile che attivi una via del glutammato, a meno che un'isomerasi non identificata nel cervello non inverta la forma cis nella sua forma trans.

Questi risultati suggeriscono che il trans-UCA potrebbe essere utile per il miglioramento della memoria e il trattamento della malattia di Alzheimer negli esseri umani.

Altri Mediatori Neuro-Immuno-Endocrini

L'UVR può regolare l'omeostasi corporea attraverso l'attivazione dei sistemi neuro-immuno-endocrini locali e centrali.

Questo è avviato attraverso la stimolazione del sistema neuroendocrino cutaneo, che a sua volta influenza i sistemi neuroendocrini centrali.

Così, l'UVR stimola la produzione cutanea di neurormoni classici, inclusi:

• CRH e peptidi correlati al CRH.
• ACTH derivato dalla POMC, β-endorfina e peptidi MSH.
• Encefaline.
• Citochine con attività ormonale.
• Glucocorticoidi.
• Precursori di ammine biogeniche.
• Altre molecole bioattive, incluso il cis-UCA, PAF, derivati del triptofano e metaboliti della melatonina.

 

Queste molecole possono anche avere effetti sistemici, inclusa l'azione su organi endocrini, cervello e sistema immunitario.

Esempi di attivazione sistemica da UVB includono l'attivazione dell'asse HPA, la segnalazione POMC nel nucleo arcuato o una rapida immunosoppressione indipendente dall'ipofisi.

Si conclude quindi che l'UVR, in modo dipendente dalla lunghezza d'onda, può attivare precisamente le risposte neuro-immuno-endocrine cutanee trasmesse al sistema neuroendocrino centrale per regolare le funzioni del sistema immunitario e degli organi interni con effetti benefici per la salute.

Figura 1: I raggi UV attivano vie neuro-immuno-endocrine che regolano l'omeostasi locale e sistemica. L'energia dei raggi UV viene assorbita dai cromofori cutanei, inclusi i ROS/RNS. Alla luce di questi cambiamenti, il sistema neuro-immuno-endocrino locale coordina le regolazioni per mantenere l'omeostasi. Le molecole rilasciate e le cellule immunitarie attivate possono entrare nella circolazione generale e agire sugli organi interni, incluso il cervello. Inoltre, la stimolazione delle terminazioni nervose cutanee genera segnali neuronali diretti al cervello e agli organi centrali. UV: radiazione ultravioletta, ROS: specie reattive dell'ossigeno, RNS: specie reattive dell'azoto. 

 

 

Conclusioni: Rivedere le Politiche Solari per un Benessere e la Salute

Questa articolo fornisce una panoramica completa degli effetti sulla salute dell'esposizione UVR che dovrebbero essere utilizzati per informare le raccomandazioni di salute pubblica riguardanti l'esposizione alla luce solare.

Le attuali "politiche di non esposizione al sole" dovrebbero tenere conto dei dati qui presentati quando vengono riviste.

Pur essendo consapevole delle limitazioni degli studi osservazionali, le impressionanti scoperte di diversi grandi studi epidemiologici che documentano come una maggiore esposizione alla luce solare o all'UVR sia significativamente associata alla longevità meritano un'attenzione urgente nel contesto della salute pubblica.

Come ho delineato, i benefici per la salute associati all'esposizione alla luce solare sono stati documentati lungo l'intero arco della vita: in gravidanza, nell'infanzia, nella fanciullezza, nell'età adulta e nella popolazione anziana.

Questa crescente evidenza non nega l'esistenza di danni alla pelle indotti dalla luce solare, ma sottolinea che la restrizione dell'esposizione alla luce solare comporta un rischio significativo per la salute generale.

Tra i vari meccanismi potenziali attraverso i quali l'esposizione alla luce solare influenza la salute umana, i suoi effetti sul sistema immunitario sono tra i più importanti e ben studiati, sebbene rimangano molte domande di ricerca aperte.

L'aumento dello stato di vitamina D, che è stato l'unico meccanismo ampiamente riconosciuto del beneficio della luce solare nell'ultimo secolo, è solo una delle varie vie attraverso cui l'esposizione alla luce solare influenza la fisiologia umana, con diversi studi che suggeriscono che gli effetti indipendenti dalla vitamina D sono probabilmente più critici.

Laddove le raccomandazioni di salute pubblica riconoscono i benefici della luce solare, sono formulate in termini di quantità di luce solare necessaria per ottenere la sufficienza di vitamina D, il che potrebbe non essere rilevante per i meccanismi indipendenti dalla vitamina D.

Da una prospettiva evolutiva, non sorprende che la pelle si sia adattata al suo ambiente e abbia sfruttato la luce solare. Dato il ruolo cruciale dell'UVR nell'omeostasi, sembra ragionevole che la sensazione di benessere associata al rilascio di endorfine dall'esposizione UVR si sia evoluta come un sistema di ricompensa per il comportamento di ricerca del sole.

Nel complesso, i benefici per la salute di un'esposizione UVR da lieve a moderata controbilanciano e probabilmente superano l'aumentato rischio di cancro della pelle e di danni alla pelle, in particolare nei paesi ad alta latitudine come quelli del nord Europa.

Le autorità sanitarie nazionali dovrebbero essere consapevoli di questi probabili effetti benefici e rivedere le politiche obsolete e rigorose di "non esposizione al sole", fornendo informazioni più equilibrate sui tempi di esposizione al sole appropriati in relazione alla stagione, all'ora del giorno e alle circostanze individuali, inclusa la pigmentazione della pelle e l'intensità UVR locale.

I residenti di paesi a latitudini più elevate e le culture più propense a evitare l'esposizione diretta al sole a causa di credenze culturali o di cambiamenti nello stile di vita nel mondo occidentalizzato, inclusa la maggiore permanenza al chiuso a causa dell'uso di dispositivi elettronici e di uno stile di vita sedentario, potrebbero beneficiare in modo particolare di una migliore comprensione degli effetti positivi dell'esposizione al sole.

La ricerca futura sugli strumenti di esposizione UVR, come i dispositivi NB-UV, è raccomandata per esplorare il loro potenziale nel ridurre la morbilità e la mortalità in una moltitudine di malattie e nell'appiattire le fluttuazioni stagionali nel carico di malattie.

Il sole, quindi, non è più solo una minaccia o un semplice catalizzatore di vitamina D, ma un potente regolatore della nostra omeostasi, capace di orchestrare una sinfonia di processi biologici che promuovono la salute a livello sistemico.

È tempo di abbracciare una visione più equilibrata e informata del suo ruolo nella nostra vita.

 

Glossario dei Termini Chiave

• UVR (Ultraviolet Radiation - Radiazione Ultravioletta): radiazione elettromagnetica con lunghezze d'onda più corte della luce visibile ma più lunghe dei raggi X. Nel contesto della luce solare, si divide in UVA e UVB.
• UVA (Ultraviolet A): lunghezza d'onda dell'UVR (315–400 nm) che costituisce circa il 95% dell'energia UVR nella luce solare a mezzogiorno d'estate. È implicata nel rilascio di ossido nitrico.
• UVB (Ultraviolet B): lunghezza d'onda dell'UVR (280–315 nm) nota principalmente per la sua capacità di indurre la sintesi di vitamina D nella pelle. Ha anche un ruolo negli effetti immunomodulatori e metabolici.
• Vitamina D: vitamina liposolubile essenziale per la salute delle ossa e per la funzione immunitaria, sintetizzata nella pelle in risposta all'esposizione ai raggi UVB.
• 25(OH)D (25-idrossivitamina D): la forma di vitamina D circolante nel sangue, usata come marcatore universale dello stato di vitamina D.
• RCT (Randomized Controlled Trial - Studio Controllato Randomizzato): tipo di studio scientifico in cui i partecipanti vengono assegnati casualmente a gruppi diversi (es. gruppo di trattamento e gruppo di controllo) per testare l'efficacia di un intervento.
• MISS (Melanoma of Southern Sweden) cohort: una coorte di studio di 29.000 donne svedesi utilizzata per valutare la relazione tra esposizione al sole, rischio di melanoma e mortalità per tutte le cause.
• Mortalità per Tutte le Cause: tasso di morte da qualsiasi causa in una popolazione in un determinato periodo. Gli studi nel testo indicano una relazione inversa con l'esposizione al sole.
• NO (Nitric Oxide - Ossido Nitrico): molecola di segnalazione che può essere rilasciata dalla pelle in risposta all'UVR. È un vasodilatatore e contribuisce all'abbassamento della pressione sanguigna.
• Neuro-Immuno-Endocrino Pathway: complesso sistema di comunicazione tra il sistema nervoso, immunitario ed endocrino, in cui la pelle svolge un ruolo attivo nell'integrazione di stimoli ambientali come l'UVR.
• UCA (Urocanic Acid - Acido Urocanico): prodotto di degradazione della proteina filaggrina presente nello strato corneo della pelle. Si isomerizza da trans-UCA a cis-UCA in risposta all'UVR, con effetti immunosoppressivi e potenziali proprietà terapeutiche.
• Microbioma della Pelle e dell'Intestino: comunità di microrganismi (batteri, funghi, virus) che vivono sulla superficie della pelle e nell'intestino, cruciali per l'omeostasi e la salute.
• Melanoma: un tipo grave di cancro della pelle che origina dai melanociti. La sua relazione con l'esposizione al sole è complessa e oggetto di discussione nel testo.
• Patologie Infiammatorie: malattie caratterizzate da infiammazione cronica, come la sclerosi multipla, l'eczema, la malattia infiammatoria intestinale e l'artrite reumatoide.

 

Fonte: "Beneficial health effects of ultraviolet radiation: expert review and conference report" et al.

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